Das sagen die Biochemiker
Lucentis – Avastin: Ein Vergleich
In der Behandlung der feuchten Form der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) sind gegenwärtig mehrere Therapieansätze in Entwicklung, als besonders effektiv scheinen Inhibitoren der Angiogenese zu wirken.
Die überzeugendsten Daten konnte bislang das Antikörperfragment Ranibizumab (Lucentis) vorlegen. Das verwandte Molekül Bevacizumab (Avastin) wird zurzeit außerhalb kontrollierter klinischer Studien (off label) in der Ophthalmologie eingesetzt. Der nachfolgende Artikel versucht einen Vergleich dieser beiden rekombinanten Biotech-Moleküle darzustellen.
Die Gemeinsamkeiten
Sowohl Ranibizumab (Lucentis) als auch Bevacizumab (Avastin) stammen aus den Forschungslabors des amerikanischen Biotech-Unternehmens Genentech. Beide Präparate adressieren dieselben Zielmoleküle, nämlich alle Isoformen des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors VEGF*-A, wobei allerdings in der Stärke dieser Bindung Unterschiede bestehen, wie später noch ausgeführt wird. Dadurch wird effektiv das Wachstum neuer Gefäße blockiert, sehr eindrucksvoll demonstriert durch die hohen Ansprechraten von ca. 95% bei monatlicher Lucentis-Monotherapie.
Eine weitere Gemeinsamkeit dürfe die Art der Applikation sein. Nachdem Avastin ursprünglich intravenös verabreicht wurde, scheint nun die Gabe in den Glaskörper des Auges (intravitreal) bevorzugt zu werden. Lucentis wurde in allen Studien als intravitreale Injektion verabreicht.
Die Unterschiede
Vergleicht man die beiden Substanzen auf biochemischer Ebene stechen zunächst folgende Unterschiede ins Auge: Das Molekulargewicht ist bei Lucentis um das 3-fache geringer als bei Avastin, nämlich 48 kD1 (Kilodalton) versus 148 kD2 (Abb.1). Aus dem Struktur- und Größenunterschied der beiden Substanzen ergeben sich eine Reihe von pharmakologischen Differenzierungen: Die Diffusion durch die Retina ist bei einem Antikörperfragment möglich,3 bei einem vollständigen Antikörper hingegen nicht,3 was zur Folge haben könnte, dass im Falle von Avastin VEGF-A in der Retina nicht effektiv blockiert werden kann (Abb. 2).
Die Halbwertszeiten im Glaskörper bei intravitrealer Gabe betragen bei Lucentis 3,2 Tage,4 bei einem vollständigen Antikörper 5,6 Tage.3 Serumhalbwertszeiten bei systemischer Verabreichung betragen ca. 15 Stunden4 versus 21 Tage.3
Die Bindung eines Antikörpers an sein Zielprotein (Antigen) wird in nanoMol (nM) ausgedrückt. Lucentis wurde in Bezug auf seine Bindung an VEGF-A optimiert, sodass es mit 142-fach höherer Affinität
Antikörper besitzen eine Y-förmige Struktur, wobei 2 Arme (Fab Fragmente) für die Bindung des entsprechenden Antigens verantwortlich sind. Der dritte Arm (Fc Anteil) agiert als Bindungsstelle für Zellen des Immunsystems. Lucentis besitzt durch das Fehlen des Fc Anteils geringeres immunogenes Potential als ein vollständiger Antikörper.1
Die klinischen Daten
Avastin durchlief das vollständige klinische Entwicklungsprogramm bei onkologischen Indikationen. Seine Zulassung erhielt Avastin in Kombination mit Chemotherapie beim metastasierten Kolon- und Rektumkarzinom. Lucentis durchlief sein Studienprogramm ausschließlich in ophthalmologischen Indikationen wie etwa der feuchten Makuladegeneration oder dem diabetischen Makulaödem. Da es keine Head-To-Head Studie von Avastin und Lucentis gibt, lässt sich ein Vergleich der klinischen Wirksamkeit und Verträglichkeit nicht anstellen. Während Lucentis über 24 Monatsergebnisse bei feuchter AMD vor allem aus den beiden Zulassungsstudien MARINA und ANCHOR verfügt, existieren Avastin-Ergebnisse von nicht randomisierten Fallserien mit relativ kurzen Nachbeobachtungszeiten, wie etwa eine kürzlich publizierte Serie von 4–15 Wochen Nachbeobachtung.
Das sagen die Mediziner: Erste Kurzkommentare
„Seit der Vorstellung der bahnbrechenden Ergebnisse der Lucentis-Studien, mit realen Visusverbesserungen bei einem Drittel der Patienten, ist die Euphorie für die neue Methode - Antikörper gegen alle VEGF-Formen - außerordentlich groß. Da Lucentis aber noch im Zulassungsverfahren ist und damit nicht verfügbar, wird auch „zu Avastin gegriffen“, das theoretisch eine ähnliche biochemische Struktur wie Lucentis aufweist.
Vor der Avastin-Ära wurde bereits Triamcinolon Tausenden von Patienten intravitreal verabreicht, auch hier ohne tatsächlichen Wirkungsnachweis aus klinischen Studien, aber mit dem besten Willen von Seiten des Arztes seinem Patienten zu helfen.
Avastin mag ein vielversprechendes Potential haben, da es nachweislich die Leckageaktivität und damit das Netzhautödem reduzieren kann. Allerdings ist die „Gleichheit“ der Substanzen, wie im vorliegenden Artikel dargestellt, dennoch begrenzt: Die Diffusionscharakteristik ist sicher unterschiedlich, ein längeres Verweilen in der Blutbahn erhöht das Risiko systemischer Komplikationen. Entzündliche Reaktionen werden bei wiederholter Gabe und höherer Dosis sogar mit Lucentis gesehen. Das Beispiel anderer anti-VEGF-Substanzen, z.B. der VEGF-Trap zeigen weiterhin, daß die Affinität des Antikörpers zum VEGF-Molekül wesentlich die Wirkungseffizienz und -dauer beeinflußt. Zuverlässige klinische Studien zu Avastin gibt es bislang nicht.
Das von Lucentis so eindrücklich bewiesene Wirkungsprinzip ist sicher das vielversprechendste Konzept überhaupt, weitere verantwortungsvolle Forschung ist trotzdem auf jedem medizinischen Gebiet sicher erwünscht, in Bezug auf Avastin ebenso wie auf andere neu entwickelte Substanzen in der Zukunft.“
Univ. Prof. Dr. Ursula Schmidt-Erfurth, Wien
„AVASTIN war der erste verfügbare Anti VEG Faktor; durch die parenterale Verabreichung wurde der gesamte Körper „überschwemmt“ für ein Organ mit weniger als 1 % des gesamten Blutkreislaufs, natürlich auch mit allgemeinen Nebenwirkungen. Die intravitreale Injektion wurde zwar durchgeführt, allerdings wegen der fehlenden Zulassung mit enormen Risiken. LUCENTIS ist seit kurzem über Klinikanforderung erhältlich, bisherige klinische Studien bescheinigen eine sehr potente Bereicherung des Therapieangebotes für die feuchte Makulopathie, auch bei Versagen der PDT.
Unsere Erfahrungen mit Avastin, Macugen und Lucentis beschränken vor allem auf jene Fälle mit eher bescheidenen Ergebnissen nach PDT und zeigen vor allem subjektive Zufriedenheit, für objektive Beurteilungen fehlen sowohl repräsentative Fallzahlen, ausreichend lange Beobachtungszeit und Vergleichskollektive. Vielversprechend erscheinen mir vor allem Kombinationsbehandlungen und die Diagnosenausweitung z.B. auf diabetische Netzhautveränderungen und Gefäßverschlüsse.“
Prim. Prof. Dr. Ulrich Michael Klemen, St. Pölten
