Therapie der neovaskulären AMD:
Was bringt die Zukunft?

Prof. Dr. Michael Stur, Wien

Die Einführung von Lucentis (Ranibizumab, Genentech/Novartis) hat zu einem Paradigmenwechsel bei der Therapie der neovaskulären AMD geführt: Erstmals ist es nicht nur möglich, alle Läsionsvarianten zu behandeln, es kann auch bei einem Großteil der behandelten Augen eine Visusverbesserung erwartet werden. Trotzdem stellt uns diese neue Therapie vor neue Probleme. Einerseits ist die Behandlung kostspielig, andererseits muss sie regelmäßig wiederholt werden und auch wenn ein ausreichender Behandlungseffekt eintritt sind regelmäßige Nachuntersuchungen und -behandlungen langfristig erforderlich. Glücklicherweise
gibt es aber mehrere viel versprechende Therapieansätze, die zu einer Verbesserung dieser
Situation führen könnten. Um dies zu beweisen werden derzeit mehrere Phase III Studien
begonnen. Im Folgenden werden vier dieser Studien vorgestellt, die auch in Österreich an mehreren Zentren durchgeführt werden:

1. Die MANTA-Studie (Multicenter ANti-VEGF Trial in Austria): Diese randomisierte
Doppelblind-Studie, die von Prof. Binder, Prof. Kieselbach und Prof. Schmetterer ini tiiert
wurde und an der acht österreichische Augenfachabteilungen teilnehmen, untersucht,
ob die intravitreale Applikation von Avastin (Bevacizumab, Genentech/Hoffmann LaRoche)
gleichwertige Ergebnisse erzielt wie die Therapie mit Lucentis. Avastin wird seit etwa zwei Jahren weltweit vor allem aus Kostengründen als Alternative zu Lucentis angewendet, es gibt aber noch keine randomisierte Langzeitstudie, die beweist, dass Avastin tatsächlich genauso wirkt wie Lucentis. Deshalb bestehen begründete Vorbehalte gegen eine Anwendung von Avastin, die nur durch die Resultate einer randomisierten und kontrollierten Doppelblindstudie entkräftet werden könnten. Ähnliche Studien sind auch in den USA, Deutschland und Großbritannien geplant,
es ist aber nicht sicher, dass diese Pläne auch realisiert werden können, weshalb die österreichische MANTA-Studie unbedingt durchgeführt werden sollte. In MANTA sollen 320
Patienten rekrutiert und jeweils 12 Monate nachbeobachtet werden. Wenn die Studie zeigt,
dass Avastin und Lucentis gleiche Therapierfolge aufweisen, könnte in den nächsten Jahren
viel Geld eingespart werden. Sollte sich aber herausstellen, dass Avastin weniger gut wirkt,
sollte in Zukunft bei dieser Indikation auf die Anwendung von Avastin verzichtet werden.

2. Die CABERNET-Studie (CNV secondary to AMD treated with BEta RadiatioN Epiretinal Therapy): Bei dieser randomisierten, kontrollierten, aber unmaskierten Studie wird eine Kombination einer intraokularen Betastrahler-Behandlung (Epi-Rad90, Neovista) mit Lucentis gegen eine Monotherapie mit Lucentis verglichen. Die Bestrahlungstherapie erfordert zwar eine Vitrektomie, die Resultate der Phase II zeigen aber die Möglichkeit auf, dass mit der Kombination von Betastrahlen und Anti-VEGF Therapie langfristig eine Stabilisierung erzielt werden könnte, sodass weitere Untersuchungen und Behandlungen nur in größeren Intervallen erforderlich wären. Da die Strahlenquelle praktisch über Jahre hinweg immer wieder verwendet werden kann, könnte diese Therapie auch die Behandlungskosten und den Behandlungsaufwand langfristig deutlich senken. In der Studie erhält die Gruppe, die bestrahlt wird, Lucentis am Tag
der Bestrahlung und einen Monat später, die Kontrollgruppe erhält Lucentis zunächst dreimal
in monatlichen Abständen und dann alle drei Monate. Zusätzliche Lucentis-Applikationen
sind in beiden Gruppen vorgesehen, wenn der Visus abfällt oder die Netzhautdicke zunimmt oder angiographisch eine neue CNV-Aktivität gefunden wird. Für diese Studie mit einer Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten werden in 30 Zentren insgesamt 440 Patienten rekrutiert.

3. Die COBALT-Studie (COm bining Bevasiranib And Lucentis Therapy): Bei dieser randomisierten und kontrollierten Doppelblind-Studie wird erstmals ein neues Therapieprinzip
angewendet, das in der Natur im Rahmen von Virusinfektionen vorkommt: die RNA Interferenz. Diese beruht auf der Tatsache, dass die intrazelluläre Proteinsynthese durch von außen eindringende RNA-Ketten gestoppt werden kann, wobei für jedes Protein eine spezielle, kurze doppelkettige RNA-Sequenz erforderlich ist. Es wurde daher ein RNAMolekül entwickelt, Bevasiranib (Opko Health), dass die Synthese von VEGF blockiert. Phase II Studien haben gezeigt, dass eine Monotherapie mit Bevasiranib eine dosisabhängige Wachstumsblockade von CNVLäsionen erzeugt, die aber erst nach etwa 6 Wochen einsetzt. Diese Verzögerung wird durch die Präsenz bereits gebildeten VEGFs erklärt. In der COBALT Studie erhalten daher alle Patienten am Beginn drei monatliche Injektionen mit 0,5 mg Lucentis. Die Patienten der beiden Bevasiranib-Studiengruppen bekommen in Woche 2 und 6 eine Initialtherapie und dann ab Monat 3 im Intervall von 8 oder 12 Wochen eine Erhaltungstherapie von jeweils 2,5 mg Bevasiranib als intravitreale Injektion. Die Kontrollgruppe erhält 24 Monate lang jeden Monat eine Lucentisinjektion.
Zusätzliche Lucentis- Injektionen sind vorgesehen, wenn der Visus im Vergleich zum Befund 4 Wochen nach der 3. Lucentis-Injektion um zwei Zeilen abgefallen ist und gleichzeitig angiographisch eine Leckage gefunden wird. 330 Patienten werden von 52 Zentren rekrutiert und insgesamt 24 Monate lang behandelt. Auf Wunsch der FDA ist eine zweite Studie mit ähnlichem Protokoll in Planung.

4. Die VIEW 1 und 2 Studien (VEGF Trap: Investigation of Efficacy and safety in Wet age-related macular degeneration) untersuchen die Wirkung eines künstlichen Anti- VEGF-Antikörpers (VEGF-Trap, Regeneron/Bayer-Schering), der im Vergleich zu Lucentis eine wesentlich stärkere Affinität und längere Halbwertszeit hat. Diese Studie ist die größte jemals bei neovaskulärer AMD
durchgeführte randomisierte Doppelblind-Studie, es sollen in 400 Zentren weltweit insgesamt
2400 Patienten rekrutiert und ebenfalls 24 Monate lang behandelt werden.
Das Protokoll sieht vier Gruppen vor: Drei Gruppen erhalten VEGF-Trap, entweder monatlich 0,5 oder 2 mg oder nach zwei monatlichen Injektionen am Beginn alle acht Wochen 2 mg „VEGF-Trap Eye“, die Kontrollgruppe bekommt monatlich 0,5 mg Lucentis. Im zweiten Studienjahr werden die Patienten in allen vier Gruppen, wenn keine Verschlechterung des Visus, der Netzhautdicke oder der Leckage auftritt, nur noch alle drei Monate behandelt.

Diese vier Studien haben praktisch gleichzeitig Ende 2007 begonnen und werden voraussichtlich bis Ende 2008 Patienten rekrutieren. Mit ersten Ergebnissen dieser Projekte
ist daher mit Anfang 2010 zu rechnen. Sollte auch nur eine dieser Studien Resultate erbringen,
die einer Lucentis- Anwendung entsprechen, wird das Management von Patienten mit neovaskulärer AMD dadurch deutlich erleichtert werden können. Die vorliegenden Daten der Phase II Studien sind aber durchaus vielversprechend, sodass auch damit gerechnet werden sollte, dass alle Studien das geplante Ziel erreichen. Sollte das eintreten, zeichnet sich ein neuer Paradigmenwechsel bei der Therapie der neovaskulären AMD ab, so wie 1982 mit der Einführung
der Laserkoagulation, 1999 mit der PDT und 2006 mit Lucentis. Unsere Patienten werden es uns dann sicher danken, wenn wir diese Studien durch zahlreiche Überweisungen gut motivierter Patienten an die Studienzentren unterstützt haben werden.

Liste der Studienzentren in Österreich:
www.amd2010.info

Statements

Prof. Dr. Susanne Binder:
„Langfristig wird die neo vaskuläre AMD nur durch Kombinationstherapien mit andauernder
Visuserhaltung einzudämmen sein.“

Prof. Dr. Anton Haas:
„Die Teilnahme an diesen internationalen Studien ermöglicht es uns, unseren Patienten die
neuesten Therapien bei Makuladegeneration anbieten zu können.“

Doz. Dr. Erdem Ergun:
„Österreich spielt eine tragende Rolle bei der Entwicklung neuer therapeutischer Perspektiven
in der AMD.“

Doz. Dr. Stefan Egger:
„SiRNAs hemmen erstmals die Produktion von Wachstumsfaktoren – in Kombination mit anderen
Anti-VEGF-Substanzen besteht die Chance auf eine deutliche Verlängerung der Behandlungsintervalle.“